Minggu, 24 April 2016

TOTAL SINTESIS SENYAWA MITOMYCIN



Antimikroba adalah bahan-bahan atau obat-obat yang digunakan untuk memberantas/membasmi infeksi mikroba, khususnya yang merugikan manusia. Jenis-jenis antimikroba tersebut meliputi antibiotika, antiseptika, khemoterapeutika, preservative. Antibiotika adalah suatu senyawa kimia yang dihasilkan oleh mikroorganisme, yang dalam konsentrasi kecil mempunyai kemampuan menghambat atau membunuh mikroorganisme lain. Obat antikanker adalah termasuk kedalam senyawa kemoterapetik yang digunakan untuk pengobatan tumor yang membahayakan kehidupan. Obat anti kanker dibagi menjadi beberapa kelompok salah satunya adalah antikanker produk alam, dimana antikanker produk alam adalah senyawa yang dihasilkan dari produk alam dan berkhasiat sebagai antikanker.
Antikanker produk alam dibagi menjadi tiga kelompok yaitu antibiotika antikanker, antikanker produk tanaman dan antikanker produk hewan. Antibiotika antikanker mula-mula dikembangkan sebagai senyawa antibakteri ternyata seiring berjalannya waktu antibiotik mempunyai efek sitotoksik tinggi. Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes involved dalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Golongan obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker. Pertimbangan utama ketika memberikan obat ini adalah bahwa golongan obat ini secara permanen dapat merusak jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. Untuk alasan tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk seumur hidup. Salah satu anthracycline merupakan senyawa mitomycin. Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :


Mitomycin merupakan senyawa yang dapat digunakan sebagai obat anti kanker. Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene.
Mitomycin ini aktif terhadap bakteri gram positif dan negatif gram dan juga menunjukkan aktivitas yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin C telah terbukti menjadi lebih kuat dan merupakan agen antitumor banyak diresepkan. molekul-molekul ini mengerahkan aktivitas biologis mereka yang kuat dengan silang untai DNA.
Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :



Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :
Berdasarkan mekanisme reaksi disamping,  pada tahap I mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Berikut ini adalah reaksi yang terjadi pada tahap I :


Pada tahap II terjadi pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap, seperti dijelaskan pada reaksi berikut :


Selanjutnya pada tahap III, struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor, reaksinya adalah sebagai berikut :

Pada tahap IV, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH2  yang diilustrasikan pada gambar berikut ini :

Pada tahap akhir, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya, reaksinya adalah sebagai berikut :

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi secara keseluruhan pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Berikut ini adalah mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi-nya yang meliputi beberapa tahapan, yaitu :

1. Pembentukan senyawa intermediet aromatik 
 

Berdasarkan gambar diatas, dapat dijabarkan mekanisme reaksinya, yaitu sebagai berikut :
  • Tahap I

Pada tahap ini, TiCl4 bertindak sebagai katalis basa (karna mengikat 4 Cl) dan dikloro metoksimetana sebagai reagennya. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto. Selanjutnya Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl4 sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.
  • Tahap II
Pada tahap ini digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal seperti pada gambar dibawah ini :

 Karna berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang terbentuk  menjadi radikal pula, seperti pada gambar berikut ini :

 Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk senyawa berikut ini :


  • Tahap III

Pada tahap ini, terjadi 3 step yaitu yang pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.
  • Tahap IV

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.
  • Tahap V

Pada tahap ini, terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena. Setelah terbentuk senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena terjadi beberapa reaksi yang dijelaskan pada gambar berikut ini :



  • Tahap VI 


  • Tahap VII 


Pada tahap ini, digunakan Zn sebagai reduktor.
  • Tahap VIII
 
Pada tahap ini, dimasukkan N-benzilamin (Bn) yang berfungsi sebagai gugus pelindung pada hidroksi.
  • Tahap IX
Selanjutnya adalah pembentukkan epoksida dari dioksan, seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :



  • Tahap X

Pada tahap ini, cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH3CN dan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan CrO3- sehingga menghasilkan keton.  

2. Pembentukan cincin medium



  • Tahap I

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi –OMe.
  • Tahap II

Pada tahap ini, CN direduksi oleh LAH menjadi NH2
  • Tahap III
Pada tahap ini, gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan. Hal ini diilustrasikan pada gambar berikut ini :



  • Tahap IV
Pada tahap selanjutnya adalah dengan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut, reaksinya adalah sebagai berikut :



c                       3. Siklisasi transannular

Pada tahap ini, terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan 2 jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO2 dan jalan yang kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me dan Et3N seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :


 
Berikut ini adalah reaksi siklisasi dengan menggunakan jalur pertama menggunakan MeOH dan SiO2 yaitu sebagai berikut :


Referensi :
Pamela C, dkk. 2005. Farmakologi Ulasan Bergambar. Edisi II. Jakarta: Widya Medika
Tan Ht. 2002. Obat-Obat Penting,Khasiat,Penggunaan,Dan Efek Sampingnya. Edisi V. PT. Alex Media Komputindo. Jakarta: Erlangga