Antimikroba adalah bahan-bahan
atau obat-obat yang digunakan untuk memberantas/membasmi infeksi mikroba, khususnya
yang merugikan manusia. Jenis-jenis antimikroba
tersebut meliputi antibiotika, antiseptika, khemoterapeutika,
preservative. Antibiotika
adalah suatu senyawa kimia yang dihasilkan oleh mikroorganisme, yang dalam
konsentrasi kecil mempunyai kemampuan menghambat atau membunuh mikroorganisme
lain. Obat
antikanker adalah termasuk kedalam senyawa
kemoterapetik yang digunakan untuk pengobatan tumor yang membahayakan kehidupan. Obat anti kanker dibagi menjadi
beberapa kelompok salah satunya adalah antikanker
produk alam,
dimana antikanker produk alam adalah senyawa yang
dihasilkan dari produk alam dan berkhasiat sebagai antikanker.
Antikanker produk alam dibagi
menjadi tiga kelompok yaitu antibiotika antikanker, antikanker produk tanaman
dan antikanker produk hewan. Antibiotika
antikanker mula-mula dikembangkan
sebagai senyawa antibakteri ternyata seiring
berjalannya waktu antibiotik mempunyai efek sitotoksik
tinggi. Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes
involved dalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel.
Golongan obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker. Pertimbangan
utama ketika memberikan obat ini adalah bahwa golongan obat ini secara permanen dapat merusak jantung jika diberikan
dalam dosis tinggi. Untuk alasan tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis
bagi seseorang untuk seumur hidup. Salah satu anthracycline merupakan senyawa mitomycin. Terdapat
dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu
:
Mitomycin merupakan senyawa yang
dapat digunakan sebagai obat anti kanker. Mekanisme reaksi mitomycin sebagai
obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari
tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Senyawa mitomycin dapat
disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada
pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan
precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene.
Mitomycin
ini aktif terhadap bakteri gram positif dan negatif gram dan juga menunjukkan
aktivitas yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin C telah terbukti menjadi
lebih kuat dan merupakan agen antitumor banyak diresepkan. molekul-molekul ini
mengerahkan aktivitas biologis mereka yang kuat dengan silang untai DNA.
Berikut ini adalah beberapa struktur dari
senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :
Mekanisme
reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor
sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati.
Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :
Berdasarkan
mekanisme reaksi disamping, pada tahap I
mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga
struktur nya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB
nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH.
Berikut ini adalah reaksi yang terjadi pada tahap I :
Pada
tahap II terjadi pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga electron
berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap, seperti dijelaskan
pada reaksi berikut :
Selanjutnya
pada tahap III, struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor,
reaksinya adalah sebagai berikut :
Pada
tahap IV, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH2 yang diilustrasikan pada gambar berikut ini :
Pada tahap akhir, terjadi reaksi oksidasi
untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya, reaksinya adalah
sebagai berikut :
Senyawa
mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi,
dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis
menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini
adalah mekanisme reaksi secara keseluruhan pendekatan kishi senyawa mitomycin :
Berikut
ini adalah mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan
khisi-nya yang meliputi beberapa tahapan, yaitu :
1. Pembentukan senyawa intermediet aromatik
Berdasarkan gambar diatas, dapat
dijabarkan mekanisme reaksinya, yaitu sebagai berikut :
- Tahap I
Pada tahap ini, TiCl4 bertindak
sebagai katalis basa (karna mengikat 4 Cl) dan dikloro metoksimetana sebagai
reagennya. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah
orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto. Selanjutnya
Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl4 sehingga menyebabkan O
menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.
- Tahap II
Pada tahap ini digunakan reagen
mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi
radikal seperti pada gambar dibawah ini :
Karna berikatan dengan suatu radikal, sehingga
menyebabkan senyawa yang terbentuk menjadi
radikal pula, seperti pada gambar berikut ini :
Setelah
itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk senyawa berikut ini :
- Tahap III
Pada tahap ini, terjadi 3 step
yaitu yang pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH
yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk
menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi
meta-hidroksi toluene.
- Tahap IV
Pada tahap ini terjadi reaksi
substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan
berikatan dengan Br- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.
- Tahap V
Pada tahap ini, terjadi
delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi
menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena. Setelah terbentuk
senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena terjadi beberapa reaksi yang
dijelaskan pada gambar berikut ini :
- Tahap VI
- Tahap VII
Pada
tahap ini, digunakan Zn sebagai reduktor.
- Tahap VIII
Pada
tahap ini, dimasukkan N-benzilamin (Bn) yang berfungsi sebagai gugus pelindung
pada hidroksi.
- Tahap IX
Selanjutnya adalah pembentukkan
epoksida dari dioksan, seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :
- Tahap X
Pada tahap ini, cincin epoksida
membuka dan disubstitusi olen CH3CN dan menyebabkan O kekurangan
elektron sehingga ditambahkan CrO3- sehingga menghasilkan
keton.
2. Pembentukan
cincin medium
- Tahap I
Pada
tahap ini terjadi reaksi substitusi –OMe.
- Tahap II
Pada
tahap ini, CN direduksi oleh LAH menjadi NH2
- Tahap III
Pada
tahap ini, gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon
untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan. Hal ini diilustrasikan pada
gambar berikut ini :
- Tahap IV
Pada tahap selanjutnya adalah
dengan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai
pelarut, reaksinya adalah sebagai berikut :
c 3. Siklisasi
transannular
Pada tahap ini, terbentuk cincin
siklik baru dari gugus NH dengan 2 jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH
dan SiO2 dan jalan yang kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me
dan Et3N seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :
Berikut ini adalah reaksi
siklisasi dengan menggunakan jalur pertama menggunakan MeOH dan SiO2 yaitu
sebagai berikut :
Referensi :
Pamela C, dkk. 2005. Farmakologi Ulasan Bergambar. Edisi II.
Jakarta: Widya Medika
Tan Ht. 2002. Obat-Obat
Penting,Khasiat,Penggunaan,Dan Efek Sampingnya. Edisi V. PT. Alex Media
Komputindo. Jakarta: Erlangga
Tidak ada komentar:
Posting Komentar